Unul dintre cei mai importanţi reprezentanţi ai barocului italian timpuriu, Girolamo s-a născut la Ferrara, într-o familie înstărită (nu se ştie dacă existau legături de rudenie cu nobila casă florentină Frescobaldi). S-ar putea ca şi tatăl lui, Filippo, să fi fost organist, de vreme ce şi-a îndrumat fiii (Girolamo şi fratele său vitreg Cesare) pe această cale. Începe studiul muzicii în oraşul natal cu Luzzasco Luzzaschi - compozitor de madrigaluri şi organist celebru în epocă. De la acesta va moşteni înclinaţia către melodia bogat ornamentată, dar se pot recunoaşte în stilul lui şi influenţele altor compozitori ai vremii pe care are prilejul să-i întâlnească la Ferrara: Monteverdi, Orlando di Lasso, napolitanii Ascanio Mayone şi Giovanni Maria Trabaci, veneţianul Claudio Merulo - a cărui amprentă se regăseşte mai ales în tocatte - sau Carlo Gesualdo - maestru al modulaţiilor complicate. Talent precoce, Girolamo va concerta de foarte tânăr prin marile oraşe italiene, câştigându-şi faima de virtuoz al instrumentului şi protecţia unor înalţi reprezentanţi ai nobilimii. Pe la douăzeci de ani, părăseşte Ferrara şi se stabileşte la Roma, unde îl întâlnim în 1604 ca organist la Basilica Santa Maria şi, totodată, angajat al Arhiepiscopului de Rodos, Guido Bentivoglio. Acest din urmă angajament îi va prilejui în 1608 singura călătorie în afara graniţelor Italiei, în Flandra, cu ocazia numirii lui Bentivoglio ca nunţiu la Curtea din Bruxelles - pe atunci unul dintre cele mai importante centre muzicale. Frescobaldi vizitează Anversul, iar artiştii locali, impresionaţi de muzica lui, îl conving să-şi publice lucrările - după cum scria autorul în prefaţa primului său volum, o culegere de tocatte. Între timp, este numit succesorul organistului Ercole Pasquini la Basilica San Pietro, post pe care-l va ocupa până în 1628 şi apoi din 1634 până la sfârşitul vieţii. Revenit în Italia, va zăbovi un timp la Milano, unde i se tipăreşte un set de fantezii. La Roma îşi preia activităţile de organist la San Pietro şi de compozitor. Continuă să-şi publice lucrările (1615-1628 este perioada cea mai împlinită a creaţiei sale): o culegere de tocatte, cea mai populară dintre operele lui, reeditată de cinci ori, cu modificări şi adăugiri de complexitate tot mai mare; ricercare şi canzone (forme care prefigurau fuga barocă, respectiv sonata de mai târziu); capricii şi muzică instrumentală. Colaborează ocazional şi cu alte biserici în calitate de organist şi pregăteşte în particular elevi. Johann Jakob Froberger este cel mai renumit dintre ei, dar muzica lui Frescobaldi îi va influenţa şi pe alţi iluştri compozitori ai barocului, cum ar fi Johann Sebastian Bach (care copiază de mână culegerea de muzică liturgică pentru claviatură Fiori Musicali, cea mai cunoscută operă a lui Frescobaldi pe teritoriul Germaniei şi care avea să constituie un model pentru tehnicile contrapunctului încă trei secole de la apariţia ei) sau Henry Purcell. La sfârşitul anului 1628 Frescobaldi este învoit să părăsească Roma şi se stabileşte la Florenţa, ca angajat al Marelui Duce de Toscana, reprezentant al familiei Medici şi ca organist la Baptisteriu. Publică în această perioadă două volume de arii (1630). Se întoarce la Roma în 1634, în serviciul puternicei familii Barberini. Îşi reia munca de la San Pietro, publică în 1635 cea mai influentă lucrare a sa, Fiori Musicali, şi reeditează periodic, cu îmbunătăţiri, rescrieri sau înlocuiri de melodii din culegerile deja apărute. Moare în 1643 şi este înmormântat la biserica Sfinţii Apostoli din Roma. Frescobaldi a fost primul mare compozitor din vremea sa care şi-a canalizat energia creatoare spre muzica instrumentală - ceea ce constituie una din înnoirile aduse de trecerea de la epoca renaşterii spre baroc. Era conservator, un adept al stilului tradiţional al muzicii de cult, dar nu există două piese cu structuri similare în creaţia lui. Originalitatea este cea mai pregnantă trăsătură a muzicii pe care a compus-o, un amestec de forme cunoscute ale stilului polifonic împletite cu nou-descoperita concepţie armonică. Avea un simţ înnăscut al armoniei şi ritmicităţii, care suplinea eventualele carenţe de educaţie muzicală. A fost cunoscut mai cu seamă ca interpret de excepţie, dar muzica lui incă era studiată în Italia la peste un secol de la moartea autorului, iar ideile lui inovatoare au fost răspândite de elevii săi în Germania şi Franţa.